Selain itu, dia juga kehilangan kekasihnya, Dan – seseorang yang Tsunade yakini akan selalu menemani dirinya.

Namun, saat Perang Besar Shinobi Kedua, Dan terluka parah dalam pertempuran yang membuatnya kehilangan banyak darah.

Meskipun Tsunade Senju berhasil menghentikan pendarahan, dia tidak bisa menyelamatkan Dan karena dia sudah kehilangan terlalu banyak darah.

Pada saat kematian Dan, tangan Tsunade berlumuran darah.

Pemandangan ini, ditambah dengan kematian pria yang sangat dicintainya, merupakan kejadian paling traumatis untuknya.

Ketiga hal di atas menanamkan rasa takut pada darah yang tidak bisa dia hilangkan hingga akhirnya bertemu Naruto.

Kematian Dan membuat dirinya tenggelam dalam keputusasaan.

Hingga akhirnya, dia memutuskan untuk meninggalkan segalanya dan memisahkan diri dari semua bentuk sumber masalah.

Setelah sekian lama Tsunade Senju mengasingkan diri dari dunia, akhirnya Naruto berhasil membujuknya untuk kembali ke desa.