Terlepas dari sikap Itachi yang merendahkan, Kisame selalu menunjukkan kepedulian terhadap kesehatannya, karena Kisame menyadari kesehatan Itachi yang buruk.
Kisame seorang diri mengalahkan Roshi setelah ia menyadari Itachi telah menderita banyak luka dari pertarungan.
Belakangan, Kisame bahkan siap melawan perintah Pain untuk menyegel Empat Ekor dan secara tidak langsung membuat Itachi beristirahat sebentar agar ia bisa pulih dari cedera.
Selama kunjungan mereka ke Konoha, Kisame bisa saja membunuh Asuma dan Kurenai, tapi dia berhenti di tengah-tengah karena perintah Itachi.
Ini menjadi contoh kesetiaan Kisame terhadap Itachi.
Setelah kematian Itachi di Naruto, Kisame berkecil hati karena dia kehilangan orang yang sangat dia hargai dan anggap sebagai teman.
Sambil mengingat saat-saat terakhir mereka bersama, ketika Itachi berkata, “tidak peduli siapa dirimu, kau tidak benar-benar tahu pria seperti apa dirimu sampai kau mencapai akhir,” Kisame berharap Itachi mungkin telah berdamai dengan dirinya sendiri, sebelum kematiannya.
Bahkan Zetsu berpikir satu-satunya alasan Kisame tinggal di Akatsuki adalah karena kesetiaannya kepada Itachi.
Berawal dari ketidakcocokan, Itachi dan Kisame menjadi salah satu duo terkuat di Naruto.