Saat para anggota Akatsuki mulai berpasangan, Kisame memiliki rasa permusuhan yang besar terhadap Itachi.
Meskipun pengembangan karakter mereka bersama tidak pernah ditampilkan di anime, dikatakan bahwa terlepas dari kepribadian mereka yang berlawanan, mereka bergaul dengan cukup baik.
Sebagai shinobi, satu-satunya kesamaan di antara mereka adalah bahwa mereka mengkhianati desa mereka dan orang-orang yang dekat dengan mereka, yang selaras dengan ikatan mereka.
Kisame sering disebut-sebut sebagai counter keras Itachi, karena Kisame adalah salah satu dari sedikit shinobi di seluruh dunia yang memiliki kekuatan untuk mengalahkan Itachi.
Kisame, menjadi shinobi peringkat S di Naruto, adalah kekuatan yang harus diperhitungkan, tetapi di sisi lain, dia menyadari kelemahannya.
Sementara Itachi menjadi satu-satunya orang yang mampu mengimbangi kekurangan Kisame, membuat Kisame sangat bergantung pada kakak Sasuke.
Kisame menghormati Itachi karena kebijaksanaan dan kehebatannya, dan kesamaan antara masa lalu mereka membuat mereka saling memahami lebih baik daripada anggota Akatsuki lainnya.
Kisame memercayai Itachi dengan hidupnya, karena Itachi selalu melindungi Kisame.
Dari sudut pandang Kisame, semua alasan ini membenarkan mengapa kesetiaannya kepada Itachi masuk akal.
Kisame dan Itachi, menjadi dua kandidat non-pemimpin yang ditempatkan dalam satu tim, tampaknya merupakan alokasi kekuasaan yang mengerikan.
Fans telah memperhatikan bahwa Itachi selalu mencoba untuk menegaskan otoritas moral atas Kisame.